Nature子刊：姜海/邓贤明团队开发高通量蛋白降解剂筛选平台，成功发现SKP2分子胶降解剂

许多致病蛋白质，例如转录因子、E3 连接酶和支架蛋白，对于传统的化学抑制方法来说，都被认为是不可成药靶点。靶向蛋白降解能够特异性地清除这类致病蛋白，并且可能极大地拓展我们对抗此前无法治疗的疾病的能力。

目前已经开发出了几种靶向蛋白降解的方法，包括 PROTAC、ATTEC、LYTAC、AbTAC、FRTAC、TrimTAC 等。例如，利用现有化学配体针对疾病靶点的各种 PROTAC 分子已被开发出来，成功降解了诸如 BTK、BRD4、AR 和 KRAS-G12C 等疾病驱动蛋白。

然而，从头开始发现蛋白降解剂仍然颇具挑战性，这极大地阻碍了针对不可成药靶点的研究进展。因此，我们需要一个强大且易于实施的筛选系统，实现高通量发现能够降解蛋白质的化合物，以解决这一瓶颈问题。

2025 年 9 月 10 日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心/国科大杭州高等研究院姜海团队与厦门大学生命科学学院邓贤明团队合作（褚衍凯、陈奭爽、陈寅、方慧玲、阳明洋为论文共同第一作者），在 Nature Biotechnology 期刊发表了题为：A rapid imaging-based screen for induced-proximity degraders identifies a potent degrader of oncoprotein SKP2 的研究论文。

该研究开发了一种蛋白降解剂的新型高通量降解剂筛选平台——DEFUSE（DEath FUSion Escaper），并运用平台筛选到了依赖于泛素连接酶 STUB1 的新型分子胶降解剂，实现了对肿瘤驱动蛋白 SKP2 的高效降解。

靶向蛋白降解剂，能够靶向传统上认为不可成药靶点，从而具有巨大的疾病治疗潜力。

在这项新研究，研究团队开发了一种高通量筛选方法——DEFUSE（DEath FUSion Escaper，DEFUSE 有拆除引信的意思），用于识别小分子蛋白质降解剂。

具体来说，研究团队将目标蛋白质与一种快速起效的可激活死亡蛋白 FKBP12 F36V-CASP9 进行融合，然后将表达该融合蛋白的基因元件转导到细胞内，建立稳定表达细胞株。对死亡蛋白进行激活后，细胞会在数小时内迅速死亡。而如果筛选文库中存在能够诱导目标蛋白降解的化合物，死亡蛋白就会一起被降解，从而让细胞存活。这种方法将对目标蛋白的降解转化为可视化的细胞存活-死亡表型，从而表明降解剂是否存在。

利用这种高通量筛选方法，研究团队发现了一种小分子——SKPer1，它能促使致癌蛋白 SKP2 降解，并且能特异性地杀死表达 SKP2 的癌细胞。从机制上讲，SKPer1 作为一种新型分子胶降解剂发挥作用，它并非直接抑制 SKP2 蛋白，而是将其招募至泛素连接酶 STUB1 附近，促使其与 STUB1 相互作用，导致 SKP2 发生泛素化并被降解。

SKPer1 在体内表现出显著的肿瘤抑制作用，且安全性良好。研究团队进一步证明，来自 SKP2 的由 10 个氨基酸组成的序列可以作为一种通用的降解标签，当其他目标蛋白与该标签融合后，同样可被 SKPer1 招募至 STUB1 附近而降解。

总的来说，该研究开发了一种蛋白降解剂的新型高通量降解剂筛选平台——DEFUSE，将 STUB1 这一广泛表达的泛素连接酶引入了分子胶领域，极大拓展了可利用的工具箱，也为 SKP2 这一个重要的不可成药癌症靶点提供了新的拮抗手段和药物开发路径。